The Total Synthesis Of Mitomycin

MITOCYMIN

Mitomycin C adalah antineoplastik-antibiotik alkylating agent yang diisolasi dari fermentasi filtrate Streptomyces caespitosus. Ini selektif menghambat DNA replikasi dengan membentuk hubungan kovalen dengan residu guanosin dalam DNA, RNA dan menghambat selular sintesis protein. Oleh karena itu, mencegah mitosis menyebabkan kematian sel dan mengganggu kolagen sintesis kambuh, sehingga mencegah setelah operasi pterygium.

Sejak pertama digunakan dalam pengobatan pterygium oleh Kunitomo dan Mori pada tahun 1963, berbeda konsentrasi mode administrasi, dan mitomycin C telah digunakan di berbagai penelitian. Meskipun umumnya terbukti sederhana dan efektif, toksisitas masih menjadi perhatian. Komplikasi dilaporkan dengan menggunakan intra-operasi atau pasca-operasi mitomycin C adalah nyeri, iritis, glaucoma sekunder, katarak, keratitis menekankan, chemosis, tertunda konjungtiva penyembuhan, granuloma konjungtiva dan scleral dan kornea leleh. Banyakdari laporan kasus komplikasi terlibat penggunaan konsentrasi tinggi (0,04 -0,1%), memperpanjangan pasca-operasi topikal penggunaan dan atau lebih besar dosis kumulatif akibat miskinya kepatuhan minum obat.

Mitomycins merupakan senyawa yang memiliki aktivitas antikanker, antibakteri dan sangat ampuh terhadap berbagai tumor. Mytimosycins telah menjadi tantangan tersendiri bagi para kimiawan, karena Mitomycins merupakan campuran rasemat. Penemuan pertama dari mitomycin dari tahun 1958. Mitomisin didalam tubuh berperan berikatan langsung dengan DNA sehingga proses transkripsi pada inti sel tidak berjalan sehingga perannya sebagai antitumor yaitu meghentikan proses transkripsi dan pertumbuhan sel yang tidak normal. Sisi aktif pada mitomycins yang berperan untuk mengikat DNA yaitu bagian gugus Carbamate dan Metoksi.

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Sedangkan mekanisme dari mitomycins tersebut didalam mengikat DNA sehingga menghambat proses transkripsi adalah sebagai berikut:

Dalam subtilis bakteri Bacillus, mitomycin C menginduksi kompetensi untuk transformasi. transformasi alam adalah proses transfer DNA antara sel-sel, dan dianggap sebagai bentuk interaksi seksual bakteri. Dalam lalat buah Drosophila melanogaster, paparan mitomycin C meningkatkan rekombinasi saat meiosis, tahap kunci dari siklus seksual. Dalam thaliana Arabidopsis tanaman, strain mutan cacat dalam gen yang diperlukan untuk rekombinasi selama meiosis dan mitosis hipersensitif terhadap pembunuhan oleh mitomycin C. Ia telah mengemukakan dari temuan terkait lainnya, dapat dijelaskan oleh gagasan bahwa selama proses seksual di prokariota (transformasi) dan eukariota (meiosis) crosslinks DNA dan kerusakan lainnya diperkenalkan oleh mitomycin C dikeluarkan oleh perbaikan rekombinasi.

Mitomycin C baru-baru ini ditemukan memiliki aktivitas yang sangat baik terhadap fase diam dan terhadap persisters diciptakan oleh Borrelia burgdorferi, agen penyebab penyakit Lyme.

Sintesis mitomycins C

Ini merupakan total sintesis pertama mitomycin dan dalam reaksi retrosynthesis Kishi melihat bahwa bagian aminal adalah bagian yang paling sensitif dari molekul. Oleh karena itu, ia diperkenalkan pada akhir sintesis. Untuk melakukannya, siklisasi transannular dari turunan metoksi-ketal derivatif 156 adalah sangat menarik. Syarat delapan cincin beranggota dibentuk secara kimia oleh kuinon menggunakan intramolekul Michael dengan amina primer 157

Sintesis dimulai dengan fenol dikenal 158 yang direaksikan dengan alil bromida untuk memicu penataan ulang Claisen.

Tiga rantai karbon yang baru dibentuk para-methoxyphenol yang kemudian teroksidasi dengan kuinon kemudian dikurangi untuk menghasilkan paracatechol. Senyawa terakhir ini dilindungi dengan kelompok benzil. Perlindungan dengan kelompok benzil memiliki kelebihan yang luar biasa karena berdua kuat dan mudah dihapus dalam kondisi netral. Selain itu, deproteksi dari kedua kelompok benzil mengarah ke hydroquinone yang mudah teroksidasi menjadi kuinon dengan paparan sederhana untuk oksigen. Di sisi lain, oksidasi dari para-methoxyphenol lebih berbahaya karena akan melibatkan oksidan kuat yang dapat merusak bagian lain dari molekul. Sintesis diikuti Skema 45 dengan formasi metoksi-ketal dicatat melalui dithiane 161.